CƠ CHẾ MIỄN DỊCH TRONG BỆNH VẢY NẾN VÀ ĐIỀU TRỊ

Bệnh Vảy nến là tình trạng viêm mạn tính của da do nhiều yếu tố tác động lên cơ chế bệnh sinh bao gồm yếu tố về gen (HLA Cw6, PSORS1-9), các yếu tố kích hoạt (vi khuẩn, vi rút, thuốc, stress…), hệ miễn dịch với vai trò của lympho T, các cytokine… gây ra tình trạng quá sản và rối loạn phát triển của tế bào sừng. Bệnh chiếm tỷ lệ khoảng 2,5% dân số thế giới nhưng tỷ lệ cao hơn ở người châu Âu - Mỹ da trắng, thấp hơn ở người châu Á - Phi, trong đó thể bệnh trung bình và nặng chiếm khoảng gần 30%. Bệnh ít khi gây tử vong nhưng ảnh hưởng nặng nề đến tâm lý, khả năng sinh hoạt, lao động của người bệnh. Gần đây, với việc tìm ra nhiều yếu tố liên quan đến cơ chế sinh bệnh Vảy nến, đặc biệt vai trò quan trọng của hệ miễn dịch với sự tham gia của tế bào lympho T đã tìm ra một hướng mới trong điều trị vảy nến, đó là các chất sinh học có tác dụng cắt đứt tương tác tế bào lympho T và các thành phần liên quan khác. Để hiểu rõ hơn, trước khi đề cập đến các sản phẩm sinh học điều trị vảy nến, chúng ta cùng nhắc lại các bước chính của cơ chế miễn dịch (là một trong những cơ chế quan trọng nhất) trong Vảy nến:

1. Các kháng nguyên bên ngoài (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút … ) được các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell- APC; ở da có tế bào Langerhan, tế bào đuôi gai – Dendritic Cell) xử lý và di chuyển đến các hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hoá các tế bào lympho T CD45RA⁺(T naive)

2. Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử gắn kết các tế bào nhóm 1, còn có tên khác là CD54) trên bề mặt tế bào APC sẽ tương tác với LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1) trên tế bào T. Tiếp theo đó, kháng nguyên đã gắn với MHC (Major Histocompatability - yếu tố phù hợp tổ chức chủ yếu) trên APC sẽ gắn vào thụ cảm thể và đồng thụ cảm thể CD4/CD8 trên tế bào T sinh ra “tín hiệu 1”. Bên cạnh đó, quá trình tương tác còn được tạo bởi sự gắn kết giữa các phần tử CD28 và CD80 (B7.1), CD28 và CD86 (B7.2), CD40 là CD40L, LFA3 và CD2 của 2 tế bào tạo ra “tín hiệu 2”. Qua quá trình trên lympho T sẽ được hoạt hoá. (hình 1)

Hình 1: Tương tác giữa tế bào APC và lympho T gây hoạt hoá tế bào T

(Nguồn: Krueger JG. J Am Acad Dermatol. 2002;46:1-23)

3. Lympho T hoạt hoá sẽ tạo ra nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNF-alpha (Tumor Necrosis factor alpha), IFN-gamma (interferon gamma) và IL-2 (interleukin 2). Từ đó lympho T phát triển và biệt hoá thành T CD45RO⁺ (T nhớ).

4. T nhớ sẽ bộc lộ CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) ra bề mặt tế bào để gắn với e-selectin của tế bào nội mô lòng mạch, cùng với sự gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho các tế bào T thoát khỏi lòng mạch và di chuyển đến da. Ngoài ra các cytokine do tế bào sừng tiết ra có vai trò lôi kéo các tế bào T nhớ đi chính xác đến các vị trí viêm.

5. Tại vùng da viêm, bạch cầu T tiếp xúc với tế bào trình diện kháng nguyên APC, sẽ được hoạt hoá lại và tiết ra các cytokine như TNFalpha, IFNgamma làm kích thích các tế bào sừng phát triển, quá sản, rối loạn biệt hoá gây ra các triệu chứng lâm sàng vảy nến.

Điều trị bệnh vảy nến bằng các chế phẩm sinh học nhằm ngăn chặn quá trình di chuyển của tế bào trình diện kháng nguyên tới hạch bạch huyết, hoặc ngăn lympho T hoạt hoá, hoặc cản trở quá trình tương tác giữa tế bào lympho T và APC… theo cơ chế miễn dịch ở trên. Thuốc sinh học (biological drugs) là các thành phần của cơ thể sống hoặc là sản phẩm tạo ra từ cơ thể sống được sử dụng để phòng ngừa hoặc điều trị bệnh. Có 5 chế phẩm sinh học chính sau đây được hiệp hội thuốc và thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chứng nhận để điều trị vảy nến là Efalizumab (2003), Alefacept (2003), Etanercept (2004), Infliximab (2006) và Adalimumab (2008).

Hình 2: Cơ chế tác dụng của các thuốc sinh học (Nguồn: Nature.com)

I, Efalizumab: còn có biệt dược là Raptiva (Genetech, Inc), là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ IgG1 của người, có khả năng gắn và chẹn tiểu đơn vị CD11a của LFA-1 trên bề mặt tế bào lympho T (LFA-1 gồm 2 tiểu phần là CD11a và CD18). Qua đó tác động lên cơ chế miễn dịch trong bệnh vảy nến ở các quá trình sau:

- Ngăn chặn sự hoạt hoá tế bào lympho T (bước thứ 2 trong cơ chế trình bày ở trên).

- Ngăn cản quá trình kết dính và thoát mạch của tế bào lympho T (bước 4)

- Ngăn cản tế bào sừng quá sản và rối loạn biệt hoá (bước 5)

Efalizumab được FDA chứng nhận vào năm 2003 để điều trị vảy nến thể mảng vừa và nặng, dai dẳng, và khuyến cáo dùng cho các trường hợp không dùng được các thuốc điều trị vảy nến nhóm kháng TNF alpha. Thuốc không có chỉ định cho vảy nến thể khớp vì ít có tác dụng so với các thuốc sinh học khác.

Liều khuyến cáo sử dụng ban đầu là 0,7 mg/kg cân nặng cơ thể, tiêm dưới da trong tuần đầu tiên để tránh tác dụng phụ cấp tính có thể xảy ra, sau đó nâng lên 1mg/kg dùng hàng tuần trong 11 tuần tiếp theo. Thông thường bệnh sẽ đáp ứng ở tuần thứ 4 đến 8 còn các trường hợp không đáp ứng dễ xảy ra hiện tượng bùng phát trở lại, do vậy không tiếp tục dùng nếu trong vòng 12 tuần mà không đạt được PASI 50.

Trước khi điều trị cần xét nghiệm số lượng tiểu cầu và làm lại hàng tháng trong 3 tháng đầu, sau đó cứ 3 tháng kiểm tra 1 lần do tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của efalizumab là làm giảm tiểu cầu. Ngoài ra cần chụp Xquang, -HCG (ở phụ nữ muốn có thai), công thức máu, đặc biệt số lượng bạch cầu, tiểu cầu.

Tác dụng phụ của efalizumab gồm có: đau đầu, mệt mỏi, sốt, lạnh run, tăng men Alkaline phosphatase, nhiễm trùng, nhưng nghiêm trọng nhất là giảm tiểu cầu (<52.000/μl). Ngoài ra có thể gặp hiện tượng vảy nến bùng phát trong tuần điều trị thứ 6 - 12 hoặc tái bùng phát khi dừng thuốc. Một số trường hợp u ác tính, tăng sản bạch cầu và nhiễm trùng cơ hội cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân vảy nến điều trị bằng efalizumab.

Chống chỉ định efalizumab trong các trường hợp mẫn cảm với thuốc, có thai. Lưu ý với người già, suy giảm miễn dịch, giảm tiểu cầu, dùng vacxin sống, đang bị các bệnh nhiễm trùng.

II, Alefacept: có biệt dược là Amevive (Astellas pharma, Inc). Là một protein nhị trùng kết hợp giữa nhánh ngoại bào thứ nhất của leukocyte functioning antigen-3 (LFA3) với chuỗi CH1 và CH2 (Fc) của IgG1 của người. LFA3 của Alefacept sẽ gắn với CD2 của tế bào lympho T và ngăn cản hình thành “tín hiệu 2” (bước thứ 2 của cơ chế miễn dịch ở trên). Alefacept còn làm các tế bào T này bị tiêu diệt do tương tác giữa IgG1 và FcRIII trên tế bào giết tự nhiên (Natural killer) và đại thực bào. Alefacept ức chế chọn lọc lên tế bào T nhớ nên không ảnh hưởng đến các quá trình miễn dịch khác của cơ thể.

Năm 2003, FDA đã chứng nhận Alefacept để điều trị vảy nến thể mảng vừa và nặng dai dẳng. Đây là thuốc đầu tiên trong nhóm có nguồn gốc sinh học được công nhận điều trị vảy nến với hiệu quả kéo dài và ít tác dụng phụ.

Liều khuyến cáo là 15mg tiêm tĩnh mạch tuần 1 lần trong 12 tuần, tiếp theo nghỉ 12 tuần và lặp lại liệu trình 12 tuần mới nếu CD4 vẫn đạt > 250/μL. Nếu CD4 < 250/μL trong 1 tháng thì phải dừng điều trị. Bệnh nhân cần phải được kiểm tra CD4 trước khi điều trị và cứ 2 tuần/lần trong quá trình điều trị.

Tác dụng phụ thông thường có thể gặp: đau đầu, ngứa, viêm mũi-họng, tăng nguy cơ nhiễm cúm, nhiễm trùng đường hô hấp trên. Các tác dụng phụ nghiêm trọng gồm: giảm bạch cầu, nhiễm trùng nặng, suy chức năng gan (do nhiễm vi rút viêm gan), bệnh ác tính… tuy nhiên rất hiếm gặp.

Chống chỉ định cho những trường hợp mẫn cảm với thuốc, người có HIV, thận trọng với người đang mắc các bệnh nhiễm trùng, dùng vacxin sống, có tiền sử các bệnh ác tính, phụ nữ có thai.

III, Nhóm ức chế TNF:

Nhóm này gồm các thuốc: infliximab, etanercept và adalimumab. Có tác dụng ức chế và làm giảm TNF, là một cytokine tạo ra từ đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, lympho T, tế bào sừng và tế bào đuôi gai, có vai trò quan trọng trong quá trình viêm trong bệnh vảy nến. (tác động vào bước 5) Các thuốc ức chế TNF trở nên quan trọng trong điều trị nhiều bệnh có hiện tượng viêm nổi trội, tuy nhiên theo lý thuyết thì nhóm thuốc này sẽ làm giảm sự đề kháng của cơ thể trước các bệnh nhiễm trùng và khối u vì vậy cần thận trọng khi sử dụng.

1. Etanercept: có biệt dược Enbrel (Amgen, Thousand Oaks, CA), là một protein kết hợp giữa chuỗi Fc của IgG1 ở người với chuỗi p75 của thụ cảm thể TNF. Etanercept có khả năng gắn với cả TNF hoà tan và TNF (lymphotoxin-), các cytokine này đều có vai trò trong quá trình viêm. Etanercept được FDA chứng nhận điều trị vảy nến mảng vừa và nặng, từ năm 2004. Thuốc này còn được dùng điều trị thấp khớp, vảy nến thể khớp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên tiến triển.

Liều khuyến cáo là 50mg tiêm dưới da 2 lần/tuần trong 12 tuần, sau đó giảm xuống 50mg/tuần. Nên dừng thuốc nếu tình trạng bệnh nhân không đạt PASI 50 trong vòng 12 tuần. Thông thường cải thiện lâm sàng đạt được trong vòng 4-8 tuần.

Trước khi dùng thuốc nên xét nghiệm công thức máu, máu lắng, ure, creatinin máu, men gan, Xquang ngực, virus viêm gan C và làm lại sau 3 tháng điều trị.

Tác dụng phụ thường gặp là: phản ứng tại chỗ, ho, nhức đầu. Các tác dụng phụ nặng hơn có thể gặp như nhiễm trùng nặng, thiếu máu, giảm bạch cầu, bệnh bạch cầu ác tính, suy tim tiến triển…

Chống chỉ định dùng Etanercept với các trường hợp mẫn cảm với thuốc, đang bị bệnh nhiễm trùng. Thận trọng với người có tiền sử bệnh tim mạch, thần kinh, bệnh ác tính, phụ nữ có thai.

2. Infliximab: có biệt dược là Remicade (Centocor, Malvern, PA), là một kháng thể đơn dòng tạo ra từ IgG1 kết hợp của người và chuột có tác dụng gắn với TNF. Ngoài tác dụng chẹn TNF hoà tan, Infliximab còn gắn với TNF qua màng, và tạo thành phức hợp bền vững. Chính vì vậy Infliximab đạt hiệu quả lâm sàng nhanh và rõ hơn Etanercept.

Infliximab được FDA chứng nhận điều trị vảy nến mảng dai dẳng vừa và nặng năm 2006. Ngoài ra còn được điều trị trong viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cột sống dính khớp, vảy nến thể khớp. Do tác dụng nhanh chóng nên Infliximab được chỉ định trong các tình trạng cấp tính và cần cải thiện nhanh như đỏ da toàn thân, vảy nến thể mủ, vảy nến khớp.

Liều dùng khuyến cáo là 5mg/kg tiêm tĩnh mạch, nhắc lại sau 2 tuần, 6 tuần và sau đó cứ 8 tuần/lần. Cải thiện lâm sàng có thể đạt rất nhanh chóng sau 1-2 tuần điều trị.

Cần kiểm tra loại trừ các bệnh nhân bị lao, làm các xét nghiệm Ure, creatinin máu, men gan, vi rút viêm gan B, -HCG (ở phụ nữ), công thức máu và sau đó theo dõi 3 tháng/lần.

Tác dụng phụ thường gặp là nhức đầu, ngứa ngáy, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên. Hiện tượng xuất hiện kháng thể kháng Infliximab cũng gặp và làm giảm hiệu lực của thuốc. Nghiêm trọng là biểu hiện vượng phát suy tim, bệnh lao, nấm, viêm gan, hội chứng giả Lupus… Cần ngưng điều trị bằng Infliximab nếu men gan tăng từ 5 lần trở lên.

Chống chỉ định trong các trường hợp mẫn cảm với các thành phần của thuốc, suy tim tiến triển độ3,4. Thận trọng với phụ nữ có thai.

3. Adalimumab: có biệt dược là Humira (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), là một kháng thể đơn dòng IgG1 của người có tác dụng đối kháng TNF và tác dụng tương tự như Infliximab. Adalimumab được FDA chứng nhận điều trị các bệnh tương tự Infliximab năm 2008. Liều dùng là 40mg/lần tiêm dưới da cứ 2tuần/lần. Các xét nghiệm khuyến cáo nên làm là X quang, công thức máu, chức năng gan, viêm gan B, -HCG. Tác dụng phụ bao gồm phản ứng tại chỗ tiêm, đau đầu, viêm mũi - họng, viêm đường hô hấp, tăng Triglyceride, mệt mỏi. Các biểu hiện có thể gặp là nguy cơ nhiễm trùng nặng, nhiễm lao hoặc tái bùng phát, nhiễm nấm, hội chứng giả Lupus, nguy cơ bệnh ác tính, thiếu máu. Cần thận trọng với các trường hợp có bệnh tim mạch, mang thai.